在中亞，伊斯蘭教于10世紀通過和平的方式傳到喀什。由于佛教在中亞已有千年的歷史，是當地民眾的主要宗教信仰，因此在很長一段時期中，伊斯蘭教勢力沒有出過喀什一帶。伊斯蘭教于10世紀中葉首先由中亞傳入喀什噶爾，建立了以喀什噶爾為中心的喀喇汗王朝。之后積極由西向東發展。喀拉汗國貴族出身的11世紀的著名語言學家馬赫木德·喀什噶里編了一部《突厥語大詞典》，其中收錄了許多突厥民歌。有一首《戰歌》描寫了伊斯蘭教東擴的洶涌波濤之勢：“我們勢猛如山洪，攻陷他們的座座城，佛堂廟宇全毀掉”。中亞史專家巴爾托里德（V.V. Barthold）指出：“當時伊斯蘭教往東傳播比較困難，那里有文化的回鶻人像一堵墻似地擋住了該教的傳播”。喀喇汗王朝向信奉佛教的于闐國發動了歷時數十年的圣戰，于1006年擊滅于闐的李氏王朝，千年佛教古國于闐最后滅亡。到12世紀初，伊斯蘭教已在塔里木盆地西部和南部綠洲居民區傳播開來，達到阿克蘇至且末、若羌一線。喀什噶爾派兵攻打和田，打了四十年，消滅了這個千年佛教王國，轉向下一個目標吐魯番。喀喇汗王朝和高昌回鶻雖然出自于同一族源并且操基本相同的突厥語，但由于宗教信仰不同，彼此長期對峙，經常處于交戰狀態。《突厥語辭典》中也多處描述了喀喇汗王朝與高昌回鶻之間的戰爭。他將高昌回鶻人稱為“塔特”，意思是不信仰伊斯蘭教的回鶻人。喀喇汗王朝軍隊曾多次攻人回鶻地區，試圖以武力強迫居民放棄佛教信仰，但遭到回鶻人的有力抗擊。回鶻人不僅成功地保持了自己的宗教信仰和文化傳統，而且還幾次攻入喀喇汗王朝的轄地，使喀喇汗王朝統治者感到畏懼。
14世紀中葉，蒙古察合臺后王禿黑魯·帖木兒汗在伊斯蘭教蘇非派阿訇賈拉里丁和其子額什丁和卓的勸喻下，率領屬下16萬蒙古人皈依伊斯蘭教。這是一場重大的歷史事件，揭開了新疆境內伊斯蘭教大規模傳播的序幕。額什丁和卓在帖木兒汗的支持下，率領傳教隊伍進入庫車展開宣教活動。他們以可汗的名義號召居民皈依伊斯蘭教，對于自愿加入者，給予布施、撒乃孜爾等獎勵，并承諾減免賦稅，保護人身財產安全等；不愿放棄佛教信仰的僧侶則遭到迫害，或被殺或被流放。這里寺廟被搗毀，經書被焚燒，有些佛教徒逃往吐魯番等地避難。在這種形勢下，庫車居民不久就改信了伊斯蘭教。庫車這道屏障一旦失去，高昌的佛教王國也勢必難保。帖木兒汗死后，其子黑的兒火者汗繼位，也大力推行伊斯蘭教。畏兀兒（維吾爾人的祖先）史學家米兒咱·馬黑麻·海答兒記述說：“黑的兒火者汗在位時，曾舉行過圣戰進攻契丹（指中國）。他親自攻占了契丹的兩個邊陲鎮哈剌和卓和土魯番，迫使當地居民皈依伊斯蘭教，因此這兩個地方現在被稱為‘達爾·阿勒·伊斯蘭’”。吐魯番成為伊斯蘭地區后，佛教遭到沉重打擊。佛教僧侶被殺被迫害，一般信徒被迫改宗伊斯蘭教，佛教建筑、文物、典籍也遭到大破壞。回鶻人的佛教信仰一直沿續到18世紀。傳說當時哈密王很生氣，說全世界都已經歸順安拉了，怎么這些人還在拜佛？于是下令派毛拉（伊斯蘭教教士）上山蓋清真寺，讓他們皈依伊斯蘭教。
吐魯番地區被伊斯蘭教勢力統治后，佛教并沒有很快消失。在幾十年的時間內，佛教還和伊斯蘭教并存。1420年中亞撒馬爾罕王沙哈魯派往明朝的慶賀大使路經吐魯番時，還看到該城居民大部分仍是佛教徒。但是到了l6世紀，伊斯蘭教已成為吐魯番居民普遍信仰的宗教，佛教則在這一地區逐漸消失。
伊斯蘭教在中亞的擴張，到了明代變得更加咄咄逼人。差不多就在明太祖建立明朝的同時，中亞興起了一個極具侵略性的游牧人帝國——帖木兒帝國。這個帝國的創始人是帖木兒（Timur，1335-1405年），歷史上也稱“跛子帖木兒”（Tamerlane）。他自稱是成吉思汗的嫡派后裔，并以成吉思汗的繼承人自居。帖木兒的勢力興起于中亞的河中地區，迅速成為中亞最強大的軍事力量。這個人以殘暴著稱，對一切敢于抗拒的敵國進行大屠殺，并用被殺者的頭顱建立人頭金字塔，以警告他人不得反抗。他一生都在征戰：三征花剌子模，六次或者七次征伊犁，兩征東波斯，三征西波斯，打敗了奧斯曼帝國、東歐的金帳汗國、中亞的東察合臺汗國和印度德里蘇丹國等伊斯蘭強國，并對俄羅斯發動了兩次戰爭。中亞、中東、印度的重要城市報達（今巴格達）、布魯薩、薩萊、焉耆和德里等著名城市都遭到過他的洗劫。通過三十多年的征戰，他建立了從德里到大馬士革，從咸海到波斯灣的帖木兒帝國，定都于撒馬爾罕。他到了晚年打算要征服中國。此時明太祖建立了明朝，于1385年派使者傅安、劉偉等到中亞，要求原察合臺汗國對新朝效忠。使者到達哈密、哈剌火州（吐魯番）和亦里八力后，當地的察合臺家族可汗們表示效忠。但是使者來到撒馬爾罕后，被帖木兒王朝逮捕，經過長時期的談判后才獲釋。爾后，帖木兒于1387、1392、1394年（洪武二十、二十五、二十七年）三次派使者攜帶禮物到明朝，呈上了措辭謙卑的稱臣書信，以刺探明朝的虛實和麻痹明朝。1395年，朱元璋派傅安攜帶一封向帖木兒表達感謝的信到撒馬爾罕。但在此時帖木兒已經宣布他要征服中國以迫使中國人皈依伊斯蘭教，并且開始在位于今哈薩克斯坦南部的訛答剌（Otrar）城聚集大軍。傅安尚未返回，明成祖已即位。成祖得到帖木兒準備入侵的消息，立即命令甘肅總兵宋晟進行戒備。永樂二年（1404年），帖木兒興兵二十萬遠征中國，途中突然于1405年1月19日在訛答剌城病逝，終年71歲病死。在他壯麗的藍色園頂的陵墓內綠玉色的棺材上，寫著他的豪言：“只要我仍然活在人間，全人類都會發抖！”柏楊在《中國人史綱》中對此事進行評論說：“僅只比明王朝晚一年，在中亞興起的帖木兒汗國，正決心恢復蒙古帝國東方的故有版圖。1404年，靖難之后結束第二年，帖木兒大汗從他的首都撒馬爾罕；出發東征，進攻中國。不料在中途逝世，軍事行動中止。如果帖木兒不適時的死，根據已知的資料推斷，以明王朝以那殘破的力量，勢將無力抵抗。一個新的異族統治可能再現”。柏楊僅只提到“新的異族統治”，然而與以前對各種宗教都持寬容態度的成吉思汗、忽必烈不同，明朝面對的是一位狂熱的穆斯林征服者，力圖用武力迫使中國人改宗伊斯蘭教。
帖木兒
帖木兒死后，他的后裔展開了爭權奪位的血戰，他的帝國也因此四分五裂。最后他的四子沙哈魯取得了勝利，但是其控制區只限于河中、阿富汗和伊朗東部，實力已非乃父時代情況。盡管如此，沙哈魯在1412年在給明成祖的表文中，仍然以帖木兒詔令全國奉伊斯蘭教為名，要求明朝也尊奉伊斯蘭教：“我皇考帖木兒駙馬受大統，君臨國內，皆昭令全國謹守謨罕默德教律。……望貴國亦崇奉謨罕默德先知教律，籍增圣教之力量，以溝通‘暫今世界之帝國’與‘未來世界之帝國’”。誠如邵循正先生所指出的那樣：“沙哈魯自命為回教之保護者，欲以宗教與中國抗衡，不容其干涉內政，用意固甚深也”。亞洲歷史研究泰斗格魯塞（René Grousset）說：帖木兒帝國之后，中亞突厥化的蒙古人建立的察合臺汗國統治者，依然試圖把帖木兒王朝的穆斯林突厥－伊朗文化帶到明朝中國邊境地區。《明史》和《拉失德史》都記載了滿速兒汗對中國的戰爭。《拉失德史》指出，這次沖突是一次反異教的圣戰。1513年，哈密王公拜牙即臣服于滿速兒汗。1517年滿速兒汗駐在哈密，并由此向甘肅的敦煌、肅州和甘州方向攻擊中國本土。與此同時，他的弟弟、喀什噶爾的統治者賽德汗把圣戰引入了吐蕃人的拉達克地區。明初設立哈密衛等“關西七衛”，到了15世紀遭遇了來自吐魯番的強烈沖擊，最后被迫東撤入關，嘉峪關以西地區各族人民大多皈依了伊斯蘭教。
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